作用于GPCR的小分子探针中间体的合成文献综述

 2022-12-17 19:21:27

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一、课题背景

GnRH(Gonadotropin-releasing hormone)类似物是近二十年来发展起来的一类内分泌治疗药物。其中GnRH激动剂如亮丙瑞林(Leuprorelin)已在临床上广泛应用,而GnRH拮抗剂在近十年来刚刚发展起来。目前已上市的GnRH拮抗剂有Cetrorelix、Ganirelix和Abarelix。它们已经被批准用于临床治疗各种内分泌疾病,如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌以及子宫内膜异位症和子宫肌瘤。与激动剂相比,GnRH拮抗剂具有疗效确切、起效迅速且副作用小的优点,成为近年来内分泌治疗药物的研发热点。

GnRH是一种由下丘脑产生的神经激素促性腺激素释放激素又叫黄体激素释放激素(LHRH),其在生殖系统中起着重要作用,早在上世纪六十年代促性腺激素就开始用于卵巢刺激时促进多卵泡发育,在近30多年来,促性腺激素被广泛用于妇女体外受精(IVF)的治疗。在脑下垂体中,GnRH结合并激活GnRH受体,该受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)。GnRH受体的激活激活了促黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的生物合成和释放,它调节睾丸和卵巢的性腺激素发生和配子发生。以白蛋白为代表的几种胃蛋白酶受体激动剂抑制性腺激素的产生,然后通过受体下调和/或脱敏作用,达到一种称为化学阉割的状态。它们已经被批准用于临床治疗各种内分泌疾病,如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌以及子宫内膜异位症和子宫肌瘤。GnRH激动剂偶尔会引发一种最初的性激素激增,这是由于过度刺激受体,被称为耀斑效应,导致症状加重。与此相反,GnRH肽拮抗剂直接降低激素水平而没有伴随的耀斑效应。然而,GnRH肽拮抗剂表现出较差的口服生物利用度,通常需要每日皮下注射、鼻内喷雾剂或合适的贮藏形式。因此,口服有效的非肽GnRH拮抗剂可通过克服上述问题,成为临床应用的优良治疗药物。

二、要解决的问题

1、我们的目标是找到一种新型的小分子拮抗剂,作为潜在的GnRH拮抗剂。对于需要合成的中间体大都具有相似的结构:一种基本的质子化氮,一种或两种芳香基团,以及脂族亲脂族。这些模板是由药物化学家根据他们对GnRH文献的了解而提出的,并且必须满足两个要求:有三个多样性的点,并综合考虑到组合化学。重点研究四氢吡啶[4,3-d]吡啶-2,4-二酮,其对人类GnRH受体的硅质评价、合成和生物学结合。

对于上述中间体探索其结构并通过化学手段合成,对于上述的可变结构,我们需要探索以下1,2,3,4关键中间体的合成路线。

2、对于以上合成的化学结构,筛选活性较好的结构合成小分子探针。

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