开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
选题依据：
机体免疫系统监视具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的功能。肿瘤发生发展过程中，固有免疫细胞识别和清除突变细胞。其中抗原递呈细胞（树突状细胞DC、巨噬细胞等）吞噬清除凋亡肿瘤细胞并进一步迁移至淋巴结将抗原递呈于T细胞等淋巴细胞，随后激活的T细胞经趋化因子作用向肿瘤部位迁移浸润，识别并清除肿瘤细胞。而当肿瘤通过多种机制逃逸机体免疫监视系统，则得以在体内生存和增殖。
有研究根据TILs（肿瘤浸润性淋巴细胞）的存在与否，将肿瘤分为所谓的“冷肿瘤”（excluded tumor and ignored tumor）和“热肿瘤”（inflamed tumor）。简而言之，热肿瘤是有浸润淋巴细胞的肿瘤，而冷肿瘤则相反。“热”肿瘤和“冷”肿瘤反映的是肿瘤是否有免疫原性（能够刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的能力）[1]。部分临床研究显示，TILs的浸润与肿瘤病人的预后效果呈正相关。而“冷肿瘤”所占比例较大，在脑胶质瘤等恶性程度较大的肿瘤中更为明显。影响TILs浸润的因素有很多，例如：1）肿瘤新生抗原产生较少。2）肿瘤部位相关免疫抑制微环境，抑制DC细胞的成熟并使其向耐受性表型转变、抑制TILs相关趋化因子分泌等。因此改善肿瘤免疫抑制微环境，促进TILs的浸润已成为目前待解决的一个关键问题[2]。
STING即干扰素激活蛋白（STING），是固有免疫反应一个重要分子。当胞浆部位出现双链DNA（dsDNA）时，相关DNA感受器将识别游离双链DNA（dsDNA）形成，并进一步激活STING蛋白，STING蛋白磷酸化后在高尔基体进一步招募IRF3并使其磷酸化，随后磷酸化IRF3入核促进以Ⅰ型干扰素为代表的相关细胞因子（如Ⅰ型干扰素、CCL5、CXCL10等）的转录翻译[3]。
激活的Ⅰ型干扰素（IFN-I）促使的炎症微环境一方面既可直接促进肿瘤细胞的凋亡。通过下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，上调促凋亡蛋白BCL2相关的X （BAX）的含量，直接激活癌细胞的衰老和信号通路。BAX促进线粒体外膜的通透性，同时caspase-9驱动的caspase-3激活促进细胞凋亡[4]。一方面又可以强化DC的抗原提呈能力，促进DC等抗原呈递细胞的激活成熟。此外，Ⅰ型IFN上调多种Th1趋化因子的表达，包括CXCL9和CXCL10，改善了APC的归巢和效应T细胞向癌细胞的迁移。DC中STING的激活也使机体抗肿瘤的特异性免疫增强，使冷肿瘤转化为具有免疫原性、杀瘤环境的热肿瘤[3]。
目前在研的STING激活剂大致分为二甲基氧恶蒽乙酸（DMXAA）、合成环二苷酸类（ML RR-S2 CDN、ADU-S100）和氨基苯并咪唑类小分子激动剂（di-ABZI）[4]。
但大部分在研的STING激活剂，在药物递送方面存在难点。首先，药物本身性质，例如，CDNs的电负性和高水溶性特点使其难通过细胞膜进入细胞质刺激STING通路。其次，传统的给药方式大多是瘤内注射，不同肿瘤病变之间也存在异质性，因此瘤内注射诱导的抗肿瘤免疫不能覆盖所有的肿瘤抗原并且一些肿瘤难以进行瘤内注射。因此高效靶向递送STING激活剂是提高其肿瘤治疗效果的关键[3]。
而纳米制剂在靶向递送药物方面发挥着重要作用。
1）首先，纳米制剂的EPR效应可以在肿瘤部位高度聚集。这是由于肿瘤血管的高渗透性和淋巴回流受阻为纳米粒提供了对肿瘤组织的被动靶向作用。
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