肝素修饰阿霉素脂质体在SD大鼠体内的药代动力学研究文献综述

 2023-01-10 17:38:03

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

课题背景:

阿霉素(DOX)是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤的药物,抗瘤谱较广,可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的化疗。但对消化道、心脏的不良反应及骨髓抑制等限制了其临床应用。为了克服以上各种不良反应,多年来各国医药工作者致力采用新的药物传递系统,以期实现药物的靶向传递,提高患者对药物的耐受性,拓宽现有药物的临床应用范围[1]。脂质体是靶向给药系统的一种非常有前途的微粒类靶向制剂载体,它有如下特点[2]:(1)能保护被包裹物;(2)能有效地控制药物释放;(3)通过改变脂质体大小和电荷控制药物在组织内的分布与在血液中的清除率;(4)改变某种物理因素,例如改变用药局部的pH、病变部位的温度等能明显改变脂质体膜的通透性,使脂质体选择性地释放药物;(5)可用单克隆抗体等配体修饰脂质体,使药物主动靶向病变部位;(6)脂质体进入体内后主要被网状内皮系统(reticulo endothelial system,RES)吞噬,能激活机体的自身免疫功能并使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积累,从而提高药物的治疗指数;(7)脂质体本身对人体无毒性和免疫抑制作用。

普通脂质体作为药物递送载体较易被单核巨噬细胞系统(mononuclear phagocyte system, MPS)吞噬而迅速从血液循环中消失,为了解决此问题,研究人员将聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修饰于脂质体表面,利用 PEG 的亲水性和柔顺性, 延长脂质体体内循环时间, 减少MPS的分布量。然而,临床使用的 PEG 化脂质体需重复注射, 目前关于体内重复注射PEG化脂质体的药动学研究资料比较缺乏。一直以来, PEG化脂质体都被认为没有免疫原性, 但是脂质体在体内的行为可能比预想的更为复杂。有研究者发现, 当向同一动物体内重复注射(间隔几天)PEG化脂质体时,二次注射的PEG化脂质体丧失长循环特性,于肝和脾的聚集量增加, 这种现象被称为“加速血液清除”(accelerated blood clearance, ABC)现象[3-5]。该免疫反应使PEG化制剂的发展和临床应用面临严峻的挑战,可能造成药物或基因治疗效率的下降,甚至引起临床的毒副作用。因此,研究者们一直在寻找理想的可代替PEG的亲水材料。低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)是由肝素经降解得到的低分子量片段或经分级法得到的低分子量组分,具有亲水性,可用于抗凝血[6]。故本课题即设计实验探究低分子量肝素修饰的阿霉素脂质体在SD大鼠体内的药代动力学特点,并将对该纳米粒的安全性进行评价。

研究手段:

本课题共分三大部分:LMWH-DOX-Lip的制备及其在SD大鼠体内的药动学研究、安全性评价。

第一部分拟用薄膜分散法制备DOX-Lip,并将带负电的LWMH通过静电吸附的方式同DOX-Lip相结合的方式制备得LWMH-DOX-Lip。

第二部分拟用高效液相方法[7-8]检测大鼠血浆中DOX浓度,实验前需考察该法的专属性、样品回收率、精密度并绘制标准曲线。采用大鼠尾静脉注射给药的方式,在设定的时间点检测大鼠体内的血药浓度,绘制血药浓度经时曲线。并用WinNonlin5.2.1软件进行药动学模型拟合,得到主要药动学参数,对各制剂(游离DOX、DOX-Lip、LMWH-DOX-Lip)的药代动力学特点进行分析。

第三部分通过血常规、出血风险、小鼠尾静脉急性毒性实验与家兔耳缘静脉血管刺激实验,对LMWH-DOX-Lip进行安全性评价[8],为临床应用的安全性提供依据。

文献综述:

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