开题报告
课题名称：温敏性透明质酸/壳聚糖复合凝胶的制备与性质研究
一课题研究背景和意义
眼睛是人体最敏感的器官之一，因此，制剂学上对眼用制剂的要求并不亚于注射剂。现临床应用的剂型中以滴眼液为主，占上市产品的70%左右，其中62.4%为溶液型，8.7%为混悬型;还有少量的软膏剂，占17.4%。滴眼液用要厚经泪液冲刷或从鼻泪管消失，药效维持短，生物利用度低（1%至10%左右），给药频繁;一般药典规定给药3-4次/d,但实际临床应用时多达20次/d,从而造成诸多的副作用，且由于夜间给药不便，使得药理峰谷现象突出。软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素还可造成视野模糊。为改善常规剂型的这些缺陷而发展起来的眼部给药系统，其研究主要集中在如何改善眼部的生物利用度和更好的持续，控释给药方面。早期多采用增黏剂，提高滴眼液的生物利用度，但临床应用显示效果很小；也有采用加促渗剂的方法，但因其可能导致视网膜等暂时或永久性伤害，现已很少用。
为此，广大的药学工作者一直试图研究采用各种领域的新技术，新方法来提高眼部给药的生物利用度，改善药物疗效，增加用药的安全性和病人的顺应性。鉴于此，眼部给药系统的研究越来越成为人民注目的焦点，目前的研究大多集中于膜剂，胶粒系统和微粒系统，凝胶系统，插入剂和植入剂等新型给药系统等方面。
胶粒载药系统主要包括乳剂，脂质体和纳米粒，它们能与角膜中的糖蛋白结合或反应形成药物储库，从而延缓释药，能增加药物的靶向作用提高药物的眼部生物利用度。微乳和亚微乳这类乳剂适合水溶性差的非甾体抗炎药眼用制剂但主要问题是无菌化标准，乳滴大小难以控制，长期稳定性差以及大量使用表面活性剂导致的毒性等。脂质体组成材料为磷脂双分子层膜，类似于生物膜，易与生物融合，促进药物对生物膜的穿透性，作为眼部给药系统时，跨角膜转运效率较高，为提高制剂在角膜的滞留时间，可采用具有生物粘附性的天然高分子材料作为载体；但最大的问题是载药量低，稳定性差，工业化大生产成本高，无菌化困难，且单纯的脂质体在眼部的滞留时间很短。纳米粒应用与脂质体一样，存在稳定性差和无菌化难以及成本高等难点，此外，还存在粒径和药物释放速度难以控制的问题
眼部插入剂是将药物制备成膜状，片状，小棒或小丸状的固体剂型，放于眼穹隆处，使其以一定速度缓慢释放的药物制剂，一旦移去此片，降血糖作用即可停止。眼部植入小片放入眼后穹窿，药物释放可持续6h,一旦移去此片，药物作用即可停止。
凝胶系统分为生物粘附型和在位形成凝胶型。生物粘附型系统具有很好的流变性能，同时又具有高度的生物黏膜粘附性能。具有黏膜粘附性的可降解型高分子聚合物在眼内快速形成凝胶后，与基地膜间形成物理或化学的结合，从而加强了溶液与基地膜之间的粘附性。在位形成凝胶制剂以滴眼液形式滴入眼穹隆，在生理条件下胶凝，形成黏弹性胶体，分为pH敏感型，温度敏感型，离子敏感型。文献有报道有pH-温度敏感型凝胶系统，如甲基纤维素，羟丙甲基纤维素和卡波姆,羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸，前者是温度敏感型，后者是pH敏感型，两者的结合物在25-37摄氏度和pH4-7.4范围内发生凝胶化。
药物缓控释技术已成为中国医药发展的重要方向，而高分子材料几乎成为药物在传递，渗透过程中的必要组成部分，随着安全，环保意识的提高，以及特殊宗教信仰需回避动物性蛋白质，天然高分子材料中多糖已逐渐成为重要的研究对象。目前已经能制备出负载阿霉素的温敏性壳聚糖凝胶和温敏性二氧化硅-透明质酸凝胶。温敏性壳聚糖凝胶是用壳聚糖辅以甘油磷酸钠制成，温敏性二氧化硅-透明质酸凝胶首先选用硅烷偶联剂对SiO2颗粒表面进行修饰，使纳米SiO2颗粒表面氨根离子，然后依靠化学键，静电力等的作用，使有机物质在其表层形成壳，HA壳表面进一步接枝温敏性的NIPAM作为壳层，交联形成凝胶。制备成的微凝胶具有温敏性，对外界刺激的反应比宏观凝胶材料快得多，可克服宏观蛋白凝胶对环境刺激响应速度慢的缺陷，同时具有良好的生物相容性,亲和性，机械强度和柔韧性，无需事先裁剪可以自行流动成型，尤其适合形状不规则的组织损伤的治疗和修复。透明质酸（HA）是链状聚阴离子多糖，是构成皮肤，玻璃体，关节滑液和软骨组织的重要成分，具有独特的理化性质和生物功能。HA广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质。与其他天然多糖不同，HA分子内不含硫酸集团，也不与蛋白质共价结合，能以自由链形式在体内游离存在。随着对HA结构，性能，生物功能认识的深入，HA已成为细胞生物，病理，免疫学等领域的研究热点。天然HA的缺点是降解速度快，在组织中停留时间短，因而限制其在医药领域中的应用，只有对HA进行合适的修饰改性，或者与其他材料复合，才能拓展其应用范围。壳聚糖作为唯一一种天然存在的，亲水的，阳离子的，可生物降解多糖，具有无毒，良好的生物相容性，低免疫排斥反应等一系列特殊的化学和生物特性，适合作为生物的控缓释载体，因此被广泛用于制剂研究。然而由于壳聚糖分子内存在着大量的羟基和氨基，在分子间，分子内形成氢键，使壳聚糖不溶于水和一般有机试剂。只有在醋酸溶液中，壳聚糖中的氨基葡萄糖单元上的游离氨基被质子化以后，才能被溶解。近年来的研究发现，壳聚糖2位伯氨基衍生物，特别是巯基化的壳聚糖，具有更强的生物粘附性，促吸收和酶抑制载体功能，使这类衍生物在生物粘附给药，透膜给药，靶向给药等系统以及缓释制剂的开发中备受青睐。连有NIPAM的透明质酸和巯基化葡萄糖混合制得的水凝胶，不仅温敏性增加，而且生物粘附性增加，提高眼部给药的生物利用度。环孢素A是一种免疫抑制剂，20世纪80年代被广泛用于肝，肾，肺骨髓和胰等器官移植病人抗排斥以及自身免疫疾病的治疗。CyA是由11个氨基酸组成的亲脂性环状多肽，相对分子质量为1202，呈中性，几乎不溶于水。通过孵育法制得CyA复合载体，由于凝胶具有温敏性，所以凝胶对药物的增溶还是吸附取决于临界溶解温度，当温度低于临界溶解温度时，凝胶对药物增溶。
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